La superestrella serbia hace un esperado regreso al Centro Nacional de Tenis Billie Jean King de la USTA después de perderse el torneo de 2022 por negarse a vacunarse.
Djokovic, encabeza la sesión nocturna en el estadio Arthur Ashe, con capacidad para 23.000 espectadores, con lo que debería ser un sencillo primer partido contra el francés número 84 del mundo, Alexandre Muller.
Una victoria garantizará que Djokovic regrese a la cima de la clasificación mundial del tenis, independientemente de cómo se desarrolle el resto de la quincena del Abierto de Estados Unidos.
'Nole' necesita sólo 20 puntos para recuperar el primer puesto del ranking después de derrotar al actual número uno y campeón defensor del Abierto de Estados Unidos, Carlos Alcaraz, en el Abierto de Cincinnati a principios de este mes.
Alcaraz, que derrotó a Djokovic en la final clásica de Wimbledon en cinco sets en julio, abre su campaña en el US Open el martes.
Mientras que la mayoría de los neutrales esperan que Alcaraz y Djokovic puedan avanzar a otro enfrentamiento de gran éxito en la final masculina el 10 de septiembre, Djokovic dice que no mira más allá del primer partido del lunes.
"No se puede realmente pensar en lo que sucederá en tres o cuatro días", dijo Djokovic en vísperas del torneo.
"También es en cierto modo una falta de respeto hacia tu próximo oponente si ya estás pensando en tu enfrentamiento final... ese tipo de mentalidad nunca resonó en mí".
Sin embargo, la historia sugiere que el primer partido de Djokovic el lunes debería ser una formalidad: el serbio no ha perdido en la primera ronda de un Grand Slam desde el Abierto de Australia de 2006.
Sequía americana
En otros partidos masculinos del lunes, el estadounidense número 10 Frances Tiafoe y el noveno favorito Taylor Fritz abren su campaña soñando con poner fin a la espera de dos décadas de la nación anfitriona por un título de Grand Slam.
Ningún estadounidense ha ganado una corona de Grand Slam en individuales desde que Andy Roddick levantó el US Open en 2003.
Tiafoe se enfrenta a su compatriota Learner Tien, mientras que Fritz se enfrenta a Steve Johnson en otro enfrentamiento exclusivamente estadounidense.
Mientras tanto, en el cuadro femenino, la campeona defensora y número uno del mundo Iga Swiatek se enfrenta a la sueca Rebecca Peterson en su primer partido contra Arthur Ashe mientras presenta su apuesta por el quinto Grand Slam de su carrera.
Swiatek quedó eliminada en las semifinales de los torneos preliminares de Montreal y Cincinnati, pero cree que está mejor preparada este año que en 2022.
"Seguro que recibo más vibraciones positivas que antes del torneo del año pasado", dijo.
"Pero ser el campeón defensor no es fácil, así que me lo estoy tomando con calma, tratando de hacerlo todo paso a paso".
En otra parte del cuadro femenino del lunes, la adolescente estadounidense Coco Gauff ocupa un lugar central con un partido nocturno contra la alemana Laura Siegemund, en busca de su primera gran victoria.
El estadounidense de 19 años llega a Nueva York en plena forma tras ganar títulos en Washington y Cincinnati.
La victoria de Gauff en Cincinnati, su primer título WTA 1000, también incluyó una primera victoria psicológicamente útil sobre Swiatek, a quien podría enfrentarse en los cuartos de final en Nueva York.
"Creo que ahora voy a entrar con mucha más confianza", dijo Gauff sobre su reciente resurgimiento en forma.
"Siento que, sin importar el resultado del partido, puedo resolver problemas y encontrar una salida.
"Sé que puedo ganar partidos si no juego mi mejor juego ahora... Siento que tengo mucha más confianza en mi juego B o C".