La estadounidense parecía encaminarse a su tercer título sobre hierba, ya que se adjudicó el primer set y se puso 4-1 por delante en el segundo.
Kasatkina luchó contra el viento y una serie de golpes en la red que favorecieron a Keys, pero encontró su ritmo para llevarse cinco de los seis juegos siguientes.
Sin embargo, la rusa, que entrará en el Top 10 mundial la semana que viene, sufrió una rotura de saque que hizo inútil su remontada y perdió el segundo set.
Kasatkina remontó un 5-2 en contra y dispuso de cuatro puntos de set.
Sin embargo, las potentes derechas de Keys sacaron de apuros a la número 25 del mundo, que acabó llevándose el título en su quinta bola de partido.
"Se siente como en casa", dijo Keys sobre su primer título WTA en Eastbourne en 2014.
"Ser capaz de ganar el título aquí dos veces ahora me hace tener muy buenos recuerdos de Eastbourne".
Keys centrará ahora su atención en Wimbledon, donde se enfrentará a la invitada británica Sonay Kartal en la primera ronda el martes.
Kasatkina jugará el lunes en el All England Club contra la estadounidense Caroline Dolehide.