Italia se adelantó en el marcador en el minuto 15 por mediación de Gianluca Scamacca, ex delantero del West Ham, pero los Tres Leones demostraron su capacidad de reacción para remontar ante un Wembley por momentos apagado.
Dos goles de Harry Kane y uno de Marcus Rashford, así como una impresionante actuación de Jude Bellingham, dieron a Inglaterra una merecida victoria.
A falta de dos partidos de la fase de grupos, Inglaterra, invicta y ganadora de cinco de sus seis partidos de clasificación, tiene garantizado el primer puesto del Grupo C.
En declaraciones a Channel 4 tras el partido, Southgate se deshizo en elogios hacia sus jugadores: "Tengo que decir que es increíble trabajar con ellos.
Tan hambrientos, tan ansiosos por aprender, tan unidos, se ha visto en el rendimiento de esta noche".
"Hablamos antes del partido de que la mentalidad es lo más importante en estos encuentros, de que quizá haya que superar contratiempos o lo que sea, pero hay que ser implacable. Creo que la actuación de esta noche ha sido implacable.
"Lo que más me gustó fue que, cuando íbamos por detrás en el marcador, mantuvimos la calma y utilizamos el balón con tranquilidad desde atrás. En otros partidos importantes, hemos perdido el balón con demasiada facilidad".
"Nuestros delanteros han trabajado muy duro. Cuando los delanteros juegan así, es muy bueno para el equipo".
"Hubo momentos en la primera parte en los que estuvimos pasivos cerca de nuestra propia portería. La mayor diferencia en los dos últimos años es que tenemos más piernas y físico en el centro del campo. Contra equipos de talla mundial hay que destacar sin el balón".
Sin embargo, el seleccionador de Inglaterra se apresuró a volver a su habitual serenidad y a insistir en la importancia de mantener la racha de victorias de su equipo.
"Tenemos que asegurarnos de ser uno de los cabezas de serie el mes que viene, tenemos que ganar nuestros dos próximos partidos. Queremos tenerlo todo bajo control", añadió.
"Tenemos que seguir construyendo. Este equipo puede dar mucho más de sí. Éste era el grupo de clasificación más difícil, con los cabezas de serie. La gente nos ha criticado por no ganar lo suficiente a los equipos de arriba, pero hemos rendido muy bien".
El capitán de Inglaterra, Kane, declaró a Channel 4 que estaba satisfecho con la calma mostrada en la exhibición: "La clasificación nunca es fácil. A veces se espera que vayamos a los grandes torneos, pero ya hemos visto en el pasado que no es tan fácil como parece".
"Perdíamos 1-0 y mantuvimos la calma. Sabíamos que podíamos conseguir el gol de la victoria y lo hemos conseguido.
"Clasificarnos a falta de dos partidos, es mérito de todos".
También cree que Wembley se ha convertido en una plaza difícil para cualquier equipo: "Es nuestra casa, la hemos convertido en una auténtica fortaleza a lo largo de los años".
"Queremos corresponder a nuestros seguidores con victorias y hoy lo hemos hecho".
Italia, tetracampeona del mundo, recibe a Macedonia del Norte en su partido pendiente contra Ucrania, antes de enfrentarse a la nación azotada por la guerra en Leverkusen, en un crucial encuentro final.
El martes, Inglaterra empezó con buen pie, pero se vio sorprendida en el minuto 15 por una gran jugada italiana que acabó con un gol de Scamacca, su primer internacional, tras un centro raso de Giovanni Di Lorenzo.
Sin embargo, los locales igualaron poco después de la media hora de juego, cuando Kane transformó un penalti por la escuadra tras una falta cometida sobre Bellingham en el área.
A Inglaterra le bastaba un punto para clasificarse, pero dio la vuelta a la tortilla 12 minutos después de la reanudación, cuando Bellingham se hizo con el balón en el centro del campo y cedió a Rashford, que recortó hacia dentro y batió a Gianluigi Donnarumma de un trallazo.
Kane sentenció el encuentro en el minuto 77, tras superar a la defensa italiana y anotar su gol número 61 con la selección inglesa.