El italiano, actualmente en el puesto 59 del ránking, no ha competido desde su derrota en primera ronda de Wimbledon en junio, después de haberse recuperado de una lesión abdominal.
Berretini se saltó el Abierto de Suiza en Gstaad y los eventos Masters 1000 en Toronto y Cincinnati antes del Grand Slam en Flushing Meadows, donde alcanzó las semifinales en 2019.
El estadounidense Brandon Holt ocupará su lugar en el cuadro principal del US Open, donde la acción en individuales comienza el 24 de agosto.