El italiano, número uno del mundo, cedió un set por primera vez en 14 partidos en su choque de segunda ronda contra el comodín australiano Tristan Schoolkate.
Sin embargo, Giron, que no era cabeza de serie, se impuso con autoridad en la Rod Laver Arena por 6-3, 6-4 y 6-2 en poco más de dos horas, con 35 golpes ganadores y ocho aces.
A continuación le espera el danés Holger Rune, 13º cabeza de serie, que se impuso al serbio Miomir Kecmanovic en un épico partido a cinco sets.
Rune se enfrentará a un jugador con una racha de 17 victorias consecutivas. Ese récord se remonta a una derrota contra Carlos Alcaraz en Pekín en octubre.
"Muy contento de estar en la siguiente ronda", dijo Sinner, que también ganó el US Open y las Finales ATP entre ocho títulos el año pasado.
"Cada partido tiene sus dificultades. Hoy me he sentido muy sólido desde el fondo de la pista, ha servido bien".
"Todavía tengo margen de mejora, pero cada victoria es genial.
"Intento mantenerme ahí mentalmente, que creo que es el aspecto más importante para nosotros los tenistas", añadió.
"Pero seguro que si quiero seguir en este torneo tengo que mejorar".
Sinner, que defiende por primera vez un título de Grand Slam tras su victoria en cinco sets contra Daniil Medvedev en la final del año pasado, impuso su autoridad de inmediato contra Girón.
Le rompió en su primer juego de servicio y eso fue suficiente para llevarse el set, a pesar de cometer 11 errores no forzados, dos más que Giron.
El primer cabeza de serie esperó su momento en el segundo set antes de hacer su jugada en el quinto juego, aprovechando dos puntos de ruptura y tomando una ventaja de 3-2 cuando Giron dejó escapar una derecha.
El estadounidense, que aspiraba a alcanzar los octavos de final de un Grand Slam por primera vez, no tuvo respuestas mientras Sinner dominaba los peloteos.
Un golpe ganador de revés de Sinner le valió otro break para ponerse 2-0 en el tercer set y todo parecía acabado.
Pero el valiente Giron, número 46 del ránking, seguía luchando y rompió por primera vez en el partido para igualar la contienda (2-2).
El italiano se enfadó y le devolvió la rotura, sin cometer más errores, para ganar los cuatro juegos siguientes y alzarse con la victoria.