Kyrgios, que partía entre los favoritos tras ganar el dobles el año pasado y quedar finalista en Wimbledon, se dijo "devastado" por el abandono antes siquiera de empezar el torneo.
Los problemas en el tobillo habían lastrado su preparación para el Open, pero fueron finalmente unas molestias en la rodilla que las dejaron fuera al ídolo local.
"Estoy devastado, obviamente", dijo en una rueda de prensa organizada apresuradamente en el Melbourne Park.
"He tenido algunos grandes torneos aquí, ganando el dobles el año pasado y jugando el tenis de mi vida probablemente en este evento", contó el australiano, que definió el Abierto como "uno de los torneos más importantes" de su año.
"Hay una mezcla de emociones (...) Simplemente llega en mal momento, pero es la vida. Las lesiones forman parte del deporte", añadió.
Su fisioterapeuta, Will Maher, explicó que el australiano de 27 años tenía un pequeño desgarre en el menisco lateral.
El número 21 del mundo, que será reemplazado por el estadounidense Denis Kudla, también pretendía defender el título de dobles con su compatriota y amigo Thanasi Kokkinakis.
Considerado uno de los jugadores más talentosos del circuito, Kyrgios no alcanzó hasta el año pasado su primera final de Grand Slam, debido en parte a su carácter volátil y su irregularidad.
El sábado, antes del torneo, confesó que tenía depositadas grandes expectativas en poder llegar lejos en Melbourne, donde la afición se entrega a él.